Старение человека, перспективы излечения старения

[истребитель крыс]

Цитата: stels от 21.12.2013 [18:19:15]
С мутациями борется иммунная система, а потом соматические клетки все равно сами отмирают.
они старет потому что в них накапливаются мутации, сбивающие их нормлаьные функции. имунная система против мутаций весьма малоэффективна. репарационная - да, но именно её ошибки - и регестрируются как мутации

У молодых все работает нормально, и потомство как правило нормальное. Вот у стариков репарации начинают глючить, у них мелатонина мало вырабатывается, и отсюда основные проблемы! У старых и иммунитет тоже хромает на обе ноги.

[Q]

В Японии всё таки не 1,2 а 1,39.

Да большая часть жизни сейчас посвящается работе, но при вечно молодой жизни ситуация кардинально меняется. Дом давно построен, мебель куплена, по планете уже наездилась, жизнь стала пресной что-то...Что будет делать? Правильно, заводить детей.

[Q]

700 лет при победе над старостью всё же нереально, повторяю, это только несчастные случаи, убийства, автокатастрофы и прочее. Не связанное с болезнями.

Гляньте статистику. В 2012 году от внешних причин в России умерло менее 200 000 человек. Со временем это число будет падать. Появятся машины с автопилотом. Там только 30 000 смертей в год.

[ВадимZero]

Да большая часть жизни сейчас посвящается работе, но при вечно молодой жизни ситуация кардинально меняется. Дом давно построен, мебель куплена, по планете уже наездилась, жизнь стала пресной что-то...Что будет делать? Правильно, заводить детей.

Не кто и не спорит....родит двух...отдаст долг родине...а дальше чик,чик.

[Dem]

потом - если генкод "специально спроектирован" (интересно вообще как это, и что туда "проектировать"? частота ошибок она... вообще) то это уже не наши ядра. и что мы в итоге будем импланитровать?

Берем "библиотеку генов" и собираем из нужных хромосомы.
А наши-не наши - какая разница? Главное работает. Нынешние протезы - они вообще монолитные, неклеточной структуры.

так ведь нет такого "нормально/помер" - постепенно, года за годом они теряют свои функции

Ну, значительная часть тканей обновляется на макроуровне - например кость снаружи нарастает, внутри разрушается.

[Nucleosome]

А наши-не наши - какая разница?

разница в том, что это примерно то же что и собрать из наночастиц человека и всё. но если обсуждать в таком ключе, то вся дискуссия просто теряет смысл.

Нынешние протезы - они вообще монолитные, неклеточной структуры.

они-то тут причём? то есть делать не из наночастиц, а просто отлить монолит человекоподобный? но разговор же не об этом

Ну, значительная часть тканей обновляется на макроуровне - например кость снаружи нарастает, внутри разрушается.

да вы что! это внутри каждого канала происходит, созданного остеокластами. но не по кости в целом. каналы эти очень малы - это ж вам не дерево растущие кольцами!

[Dem]

разница в том, что это примерно то же что и собрать из наночастиц человека и всё.

Не, такое мы не умеем. Даже наночастицы производить не умеем пока.
А вот цепочку ДНК собрать - вполне по силам. Длина правда пока до хромосомной не дотягивает, но это чисто технический вопрос.

они-то тут причём?

притом, что решение конечно неидеальное, но на этом основании морду от него воротить не стоит - то что сейчас много хуже.

[Q]

Мне стало интересно как легко сможет планета прокормить население планеты при его удвоении.

Возьмём картофель.

В 2004 году было произведено http://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%9A%D0%B0%D1%80%D1%82%D0%BE%D1%84%D0%B5%D0%BB%D1%8C

330 434 205 тонн.

Говорят хорошие сорта дают в среднем 1,3-1,5 тонны с сотки. Ладно возьмём тонну. В квадратном километре 10 000 соток. То есть 10 000 тонн.

330 434 205 тонн / 10 000 = 33 043 кв. км. То есть квадрат со стороной 182 км. Это же ерунда. 5,5% территории Украины, к примеру.

Население как минимум может легко увеличиться ещё на порядок.

Что там нужно в почву возвращать? Калий? С ним есть проблемы?

[Nucleosome]

А вот цепочку ДНК собрать - вполне по силам. Длина правда пока до хромосомной не дотягивает, но это чисто технический вопрос.

во-первых это не технический вопрос. во-вторых, собрать можно что угодно - как потом его внедрить его - конечно можно. но когда речь об отдельных клетках. кроме того, совершенно ни к чему синтезировать ДНК с начала - этим особо никто и не заморачивается, поскольку уж чего-чего, а ДНК вокруг нас - пруд пруди. гораздо проще взять готовое и заменить что нам надо. проблема в том, что потом это надо ещё отбирать - поскольку ошибок в таком процессе - полно. впрочем, в синтезе ДНК - не меньше. а их-то нам и надо исправить. а в итоге получается, что мы одни заменяем на другие. и ещё неизвестно, что как встроится и куда - это не очень чётко контролируемый процесс и тоже дающий сбои. какие-то клетки, мы, допустим отредактируем, но подавляющая их накопят ещё больше ошибок и уже дргого рода. а нам надо - весь процесс от начала и до конца чтобы с ничтожным количеством ошибок и всё гладенько-гладенько... иначе всё коту под хвост.

Калий?

ещё азот, фософор, давать отдыхвать земле, и не во всех местах она даёт такой урожай и т. д.

[-Asket-]

Хромосомные концы не перестают удивлять
Живой интерес к теломерам по меркам молекулярной биологии возник достаточно давно, но до сих пор область науки, изучающая данные районы хромосом, продолжает преподносить нам сюрпризы. Достаточно давно уже высказана теломерная теория старения, согласно которой процесс клеточного старения является следствием неполного копирования теломерных участков в процессе репликации ДНК и постепенного укорачивания теломер по мере жизни организма [1]. Однако тот факт, что длина теломерной ДНК (тДНК) может со временем как расти, так и уменьшаться у разных организмов (а иногда и у одного и того же организма), требует дополнительного осмысления. С одной стороны, теломеры в эукариотических клетках выполняют универсальные функции — как сами по себе, так и «в компании» белков, РНК и некоторых других молекул. С другой стороны, отсутствие определенной закономерности в динамике теломерной ДНК даже у близких видов говорит возможности существования не только особых механизмов регуляции длины теломер, но и видоспецифичных свойств теломеразы, о которых до сих пор известно очень мало.
Во времена, когда данных о теломерах было, как говорится, кот наплакал, ученые предлагали аргументированные и более или менее стройные теории, объясняющие поведение теломер и суммирующие имеющиеся данные [3, 4]. Однако с ростом экспериментального материала стало понятно, что вся информация о теломерах плохо поддается синтезу, и в итоге от какой-либо центральной закономерности в теломерной биологии вообще отказались. Но до сих пор в специальной (и не очень) литературе можно встретить подтверждение «догмы теломерной биологии», связывающей активность фермента теломеразы и продолжительности жизни (ПЖ).
Если в клетке обнаруживается активная теломераза, то, как правило, длина теломерной ДНК либо увеличивается, либо остается неизменной. В свою очередь длинные теломеры увеличивают репликативный потенциал клетки и позволяют ей жить дольше (по сравнению с другими клетками, лишенными этого волшебного фермента), и наоборот. Однако сейчас хорошо известно, что есть организмы с активной теломеразой и длинными теломерами, но с короткой продолжительностью жизни (например, мыши [5, 6]), а есть, напротив, виды, у которых короткие теломеры и неактивная теломераза, но живут они довольно долго (например, слоны и киты [7]). А есть еще и такие организмы, у которых теломераза активна, а теломеры все равно укорачиваются, и ПЖ небольшая. Это африканская рыба Nothobranchius furzeri [8], о которой мы дальше и поговорим.

Удивительная рыбка-килли и ее теломеры
Нотобранхиус, или, как ее еще называют, килли, интересна тем, что имеет очень небольшую ПЖ по сравнению с другими позвоночными — всего 3–6 месяцев — и претендует на роль нового модельного организма в геронтологии и биологии индивидуального развития.
Кроме того, эта рыбка обитает в условиях, где сезоны дождей сменяются засухой, и водоемы пересыхают. Она вовремя откладывает икру и умирает, а в следующий сезон дождей из икры выходят уже зрелые мальки и начинают быстро расти. Немецкие исследователи из Лейбницкого института изучения старения заинтересовались теломерной биологией двух линий этой рыбки [8]. Одна линия — GRZ (по названию места сбора Gona Re Zhou National Park в Зимбабве) — отличается малой ПЖ: всего 3,5 месяца. Другая линия — MZM-0403 (от Mozambique, в 300 км от предыдущего места сбора) — может жить в два раза дольше. Был поставлен вопрос, зависит ли продолжительность их жизни от длины теломер? Ученые получили довольно неожиданные результаты.
Оказалось, что у короткоживущей линии длина теломер достоверно не изменялась с возрастом, в то время как у долгоживущей линии наблюдалось возрастное уменьшение длины тДНК. Особенно удивительно было то, что у обеих линий теломераза была активна, и, более того, у долгоживущей линии ее активность с возрастом увеличивалась, несмотря на укорочение теломер. Эти данные казались ошеломляющими. Авторы сделали вывод, что старение у нотобранхиуса не связано с регуляцией длины теломер. Другой вывод был сделан относительно теломеразы: этот фермент может иметь функции, не связанные со старением и ПЖ. И данные в пользу последнего уже имеются в науке [9].

Новые открытия
Если ПЖ у этих двух линий не зависит от длины тДНК, то от чего она зависит? Пытаясь ответить на этот вопрос, авторы продолжили работу и в 2013 г. опубликовали новые результаты [10]. Они начали исследовать культуру фибробластов у этих двух линий и выяснили, что репликативного старения клеток нет ни у короткоживущего, ни у долгоживущего нотобранхиуса! Также авторы показали, что разница в ПЖ у этих линий не связана ни со скоростью пролиферации, ни с пролиферативным потенциалом. Более того, оказалось, что теломераза играет ключевую роль в «отключении» репликативного старения, — то есть, она позволяет клеткам делиться неограниченное число раз. И длина теломер у этих клеток, полученных от обеих линий, не уменьшается в процессе удвоений популяций.
По сути, клетки этой рыбки бессмертны. Если сама рыба живет только 3–6 месяцев, то клетки в культуре существуют уже в течение двух лет и продолжают делиться. Причем морфологически это нормальные клетки, а не раковые! В них не обнаруживается клеточных маркеров старения, хотя на уровне тканей такие молекулярные маркеры уже регистрируются. Авторы делают следующий ошеломляющий вывод — старению подвергаются не клетки, а ткани (как более сложные структуры), — по крайней мере, у этого вида рыб. Но что лежит в основе такого различия? Логично предположить, что регуляция старения осуществляется централизовано, то есть где-то в организме есть центр, отвечающий за данный процесс. Это может хорошо проиллюстрировать ситуация с динамикой тДНК у нотобранхиусов — на уровне ткани (взятой из живого организма) мы наблюдаем одно, а на уровне клеток в культуре — другое. Это может служить косвенным подтверждением редусомной гипотезы А.М. Оловникова, по которой контроль за ПЖ осуществляется из единого центра [11].
Случай с нотобранхиусом, по нашему убеждению, — это лишь вершина айсберга данных, которые могут быть получены при исследовании немодельных организмов. И чем шире будет это исследовательское поле, тем больше вероятность обнаружить желанную универсальную закономерность.

Литература
1.биомолекула: «Старение — плата за подавление раковых опухолей?»;
2.биомолекула: «„Нестареющая“ Нобелевская премия: в 2009 году отмечены работы по теломерам и теломеразе»;
3.Greider C. (1996). Telomere length regulation. Annu. Rev. Biochem. 65, 337–365;
4.de Lange T. (1998). Telomeres and Senescence: Ending the Debate. Science 279, 334–335;
5.Starling J.A., Maule J., Hastie N.D., Allshire R.C. (1990). Extensive telomere repeat arrays in mouse are hypervariable. Nucleic Acids Res. 18, 6881–6888;
6.Rudolph K.L., Chang S., Lee H.W., Blasco M., Gottlieb G.J., Greider C., DePinho R.A. (1999). Longevity, Stress Response, and Cancer in Aging Telomerase-Deficient Mice. Cell 5, 701–712;
7.Gomes N.M., Ryder O.A., Houck M.L., Charter S.J., Walker W., Forsyth N.R., Austad S.N., Venditti C., Pagel M., Shay J.W., Wright W.E. (2011). Comparative biology of mammalian telomeres: hypotheses on ancestral states and the roles of telomeres in longevity determination. Aging Cell 10, 761–768;
8.Hartmann N., Reichwald K., Lechel A., Graf M., Kirschner J., Dorn A., Terzibasi E., Wellner J., Platzer M., Rudolph K.L., Cellerino A., Englert C. (2009). Telomeres shorten while Tert expression increases during ageing of the short-lived fish Nothobranchius furzeri. Mech. Ageing Dev. 130, 290–296;
9.Cong Y., Shay J.W. (2008). Actions of human telomerase beyond telomeres. Cell Res. 18, 725–732;
10.Graf M., Hartmann N., Reichwald K., Englert C. (2013). Absence of replicative senescence in cultured cells from the short-lived killifish Nothobranchius furzeri, Exp. Gerontol. 48, 17–28;
11.Оловников А.М. (2003). Редусомная гипотеза старения и контроля биологического времени в индивидуальном развитии. Биохимия 68, 7–41;
12.биомолекула: «Бессмертные клетки Генриетты Лакс»;
13.биомолекула: «Наследники клеток HeLa».

[Nucleosome]

Авторы делают следующий ошеломляющий вывод — старению подвергаются не клетки, а ткани (как более сложные структуры), — по крайней мере, у этого вида рыб.

да что же это! клетки в культуре не живут как организм, а как популяция одноклеточных, то есть среди них постоянно какие-то гибнут, а кто-то продолжает свой род и не сообразно со стимулами организма, а в результате их конкуренции друг с другом (или тех, кто прекратит рагировать на сигналы соседей об апоптозе если они имеют место), в итоге культура у нас получается образована теми, которые просто не накапливают мутаций, вредящих их жизни. то есть вывода никакого такого сделать нельзя...
да и вообще не исключено, что рыбка эта не стареет вовсе - она просто гибнет запустив направленный апоптоз, чтобы не сожрать свою же икру в надвигающиюся засуху... так что как модель сомнительно

[-Asket-]

Да, конечно, в самой статье они более осторожно высказались, но ведь нормальные клетки в культуре имеют ограниченный потенциал роста, а здесь никакого замедления деления со временем не замечено.

Graf M., Hartmann N., Reichwald K., Englert C. (2013). Absence of replicative senescence in cultured cells from the short-lived killifish Nothobranchius furzeri, Exp. Gerontol. 48, 17–28

The aim of the present study was to investigate whether differences in maximum life span of the two strains are reflected on the cellular level, i.e. in terms of proliferative capacities and the development of replicative senescence.
For that purpose we have established long-term cultures from primary cells of different N. furzeri strains. According to their morphology we assume these cells to be fibroblasts. Interestingly, the cells continuously proliferate independent of the strain and the age of the donor animal. By assaying a set of various markers for cellular senescence, such as morphology, Cdkn1a and Cdkn2a/b expression levels, population doubling times and genomic stability, we demonstrate the absence of cellular senescence. It is noteworthy that, by the time this manuscript was written, some cultures have been continuously maintained for over 2 years, thereby outliving both host strains by far. Moreover, we describe that these cultures do not develop aneuploidies during cultivation and that proliferation remains substrate dependent. Consequently, we regard these cells as immortal, yet untransformed cells. A likely mechanism for the absence of cellular senescence might be the observed high telomerase activity and the maintenance of telomere length throughout cell passages.

We are aware of the fact that in vitro situations cannot fully resemble in vivo processes. Apart from the efforts to reduce cellular stress and the constant supply of nutrients there is a simple technical shortcoming: explantation will always select against arrested cells. This notion could explain why we do not see any differences in cultures from aged tissues. The finding that cells behave similar in vitro independent from donor age, however, supports the idea of unlimited proliferative capacities, at least under certain conditions. On the other hand it leads us to the assumption that not cells but the tissue as a complex structure undergoes ageing. This would explain, why histological markers of ageing show an accelerated expression in the short-lived GRZ when compared to the long-lived MZM, but not markers for cellular senescence. In future it would be important to extend the cell culture studies presented here to other cell types (e.g. neuronal cells) as ageing could have another impact on them. As stem cell ageing is considered to contribute to tissue maintenance and repair (Janzen et al., 2006), investigations of stem and progenitor cells and their niches would also be of great interest in N. furzeri.

[Nucleosome]

но ведь нормальные клетки в культуре имеют ограниченный потенциал роста

ну как видно это происходит потому, что они не успевают в результате мутаций избавится от механизмов, которыми сдерживались от безудержного размножения в организме (они же есть и внутри каждой клетки поотдельности, хотя не все конечно). а тут... ну может быть потому что рыбки живут мало, у них подобные (то есть по сути анти-раковые) механизмы не особо эффективны - поскольку гибнут они всё равно быстрее, вот они и поистрепались в эволюции. но это только предположение. как там "на самом деле" не могу сказать...

[ВадимZero]

да что же это! клетки в культуре не живут как организм, а как популяция одноклеточных, то есть среди них постоянно какие-то гибнут, а кто-то продолжает свой род и не сообразно со стимулами организма, а в результате их конкуренции друг с другом (или тех, кто прекратит рагировать на сигналы соседей об апоптозе если они имеют место), в итоге культура у нас получается образована теми, которые просто не накапливают мутаций, вредящих их жизни. то есть вывода никакого такого сделать нельзя...

Почему в тканях не может идти отбор? Если скажем клетка перестала себя нормально вести, ее просто удаляет имунная система.

[Nucleosome]

Если скажем клетка перестала себя нормально вести, ее просто удаляет имунная система.

так имуная система должна быть осведомлена и очень о том, что именно "нормлаьно вести", она конечно осведомлена, но и в ней накапливаются ошибки - то есть это отбор неким активным агентом - заточенным на чёткие признаки по которым идёт отбор, то есть искуственным, тогда как клетки в культуре, как и особи популяции отбираются из-за конкуренции друг с другом.

[Dem]

Мне стало интересно как легко сможет планета прокормить население планеты при его удвоении.

Водоросли дают до 2.5 тонн сухой массы с га.

Что там нужно в почву возвращать? Калий? С ним есть проблемы?

Вторичный продукт возвращать, в нём всё есть

во-первых это не технический вопрос.

Именно технический - как запустить процесс так, чтобы он выдавал приемлемый результат.

[AlexAV]

Возьмём картофель.

Основная пищевая культура - злаки. По ним надо смотреть. Картофель и по пахотным площадям и по валовому сбору (особенно если пересчитать с тонн в калории) им очень сильно уступает.

Что там нужно в почву возвращать? Калий? С ним есть проблемы?

Главная проблема всей наземной экосистемы не калий и даже азот, а фосфор (у него своеобразный почти разомкнутый геохимический цикл). Для пахотного сельского хозяйства с учётом повышенной эрозии здесь картина вообще получается очень безрадостная.

[истребитель крыс]

Теломеры на прямую со старостью не связаны, от них в основном зависит масса тела, но она не решающая.
Потом, теломераза по идее должна работать лишь в половых клетках, и причем строго определенным образом.
В противном случае может оказаться что длина теломер разных молекул ДНК одной клетки может быть разной, а это может быть чревато неприятностями.

[Nucleosome]

Именно технический - как запустить процесс так, чтобы он выдавал приемлемый результат.

проблема в том, что технологий необходимых для поставленной задачи (т. е. заменить ДНК клетки на новую с меньшим числом ошибок, что было раньше, лучше конечно - исправить ошибки в клетке, а то заменить ДНК как это было в начале, это уже и вовсе фантасмагория) - нет. потому и вопрос стоит не в техническом ракурсе.

В противном случае может оказаться что длина теломер разных молекул ДНК одной клетки может быть разной, а это может быть чревато неприятностями.

ну и чем? теломераза работает во многих клетках, а не только половых, да и делятся они очень с разной скоростью.

[истребитель крыс]

Цитата: stels от 31.12.2013 [03:12:20]
В противном случае может оказаться что длина теломер разных молекул ДНК одной клетки может быть разной, а это может быть чревато неприятностями.ну и чем? теломераза работает во многих клетках, а не только половых, да и делятся они очень с разной скоростью.

Тем что при делении некоторые ДНК молекулы могут исчерпать свой запас теломер, и тогда сложится непонятная ситуация, одни ДНК могут еще делиться, а некоторые уже нет, что будет с делениями в таком случае не известно пока, в этом случае не исключены сбои при делении, либо срабатывание программы апоптоза, либо возможно и деление клетки, и запуск программы апоптоза в придачу.
Кстати апоптоз обычно запускается при существенных нарушениях генома.