Старение человека, перспективы излечения старения

[Combinator]

почтайте о том, что такое горячие пятна, как обознаается старая и новая цепи и т. д.

Я вам дал конкретную ссылку с конкретными измеренными экспериментально цифрами. По возможности хотелось бы того же и от Вас.

В рамках описанного мною механизма я вообще не вижу проблемы ошибок копирования. Вполне достаточно той точности, которая в итоге обеспечивается в реальных клетках, так как при копировании (или редактировании) генома, загруженного из внешнего источника, ошибки не накапливаются. Но, естественно, реально это станет возможным не сегодня, и не завтра.  Если Вы с этим согласны, на этом предлогаю дискуссию по данному конкретному вопросу свернуть.
 

[Nucleosome]

Я вам дал конкретную ссылку с конкретными измеренными экспериментально цифрами. По возможности хотелось бы того же и от Вас.

genetic второе издание, анализы и принципы. robert j brooker стр 442 - для конкретной мутации от 10-5 до 10-9 на ген. на ген, а не нуклеотид - поскольку дилеции, вставки и дупликации оценить иначе не получится... однако конкретной, а не любой возможной.

В рамках описанного мною механизма я вообще не вижу проблемы ошибок копирования.

если грузить с веншенго носителя непосредственно в каждую клетку и весь геном, то да. хотя... такое количество копий генома тоже надо получить ещё - и тут точность хотелось бы иметь повыше - а то ведь организм тоже свои клетки получил делением одной, и какое-то кол-во мутаций успел накопить. но конечно существенно меньше, чем к старости. так что эффект будет, но всё же точность лучше повысить, да и носитель пусть проверяет по чаще не сбилось ли что... ну и наконец - есть ещё и эпигенетические факторы. что это - сказать трудно, но они вполне могут "портить малину" если мы решим все пути по описанной дороге. скажу честным - мне возможным это не представляется ни сегодня, ни завтра, ни послезавтра.

[-Asket-]

Рисунок 2: Effects of daf-2 rsks-1 on Development, Reproduction, Stress Resistance, and DR

"daf-2 rsks-1 animals showed delayed, prolonged, and overall reduced reproduction" Лучше меньше, да лучше?

Понятно, что черви пример не лучший, но надо же с чего-то начинать, здесь ведь по крайней мере все достаточно быстро и дешево. Проблема же в том, что даже мыши стареют уже гораздо медленнее, и когда мы хотим на них исследовать одну мутацию, это стоит уже значительно дороже и нескольких лет ожидания. В данном случае, если даже допустить, что на мышах мы увидим аналогичный результат, придется подождать лет пятнадцать уже. А если дело до обезьян дойдет... Проблему изучению способов продления жизни создает ведь и то, что чем более близкие к человеку модельные организмы мы будем брать, тем больше будем затягивать продолжительность опытов.

Генетики научились различать однояйцевых близнецов
Немецкая компания Eurofins разработала первый генетический тест, который способен различать однояйцевых близнецов. Ранее это было возможно только в нескольких особых случаях. Описание технологии поисков иголки в стогу сена опубликовано в журнале Forensic Science International (Weber-Lehmann et al., Finding the needle in the haystack: Differentiating “identical” twins in paternity testing and forensics by ultra-deep next generation sequencing), кратко о ней можно прочитать в пресс-релизе компании Genetic Differences Between “Identical” Twins Discovered.
Работа проводилась при участии двух однояйцевых близнецов и сына одного из них. Генетикам удалось обнаружить отличия в геноме мужчин, которые позволяют однозначно определить, кто из них двоих является отцом.
Суть метода заключается в ультра-глубоком (то есть многократном) секвенировании выделенной из спермы мужчин ДНК и последующем поиске однонуклеотидных вариаций (SNP) в двух прочтенных последовательностях. Многократное секвенирование одного и того же генома требуется для того, чтобы снизить уровень ошибок до значения, которое позволяет найти единичные замены в полностью идентичных последовательностях. В ходе эксперимента генетикам пришлось прочитать геном каждого из троих участников в среднем 94 «стандартных» раза.
Для участвовавших в эксперименте отца и сына ученым удалось найти пять SNP, которые были общими для них двоих, но отличались у дяди-близнеца.
Как ранее было предсказано в теоретическом эксперименте, хотя бы одно такое различие должно существовать у 80 процентов однояйцевых близнецов. Однако, до сих пор экспериментально удавалось продемонстрировать только эпигенетические различия, то есть различия в химической модификации ДНК и гистонов, а не в самой последовательности нуклеиновой кислоты. Эти модификации, однако, наследуются далеко не всегда, что в общем случае делает невозможным определение отцовства. В криминологии эпигенетические различия до сих пор не применялись.
Вариации в ДНК у близнецов возникают по ходу индивидуального развития после начала деления зиготы. Наследуются такие отличия, однако, только в том случае, если мутантные клетки попадают в половую линию. Таким образом, временное «окно» для появления наследуемых мутаций у однояйцевых близнецов оказывается очень узким.
Невозможность отличить однояйцевых близнецов с помощью стандартных тестов ДНК стала причиной нескольких юридических казусов. Например, в Малайзии в 2009 году судья была вынуждена оправдать обоих близнецов, чтобы не наказать невиновного, хотя была уверена в виновности одного из них.

[Combinator]

genetic второе издание, анализы и принципы. robert j brooker стр 442 - для конкретной мутации от 10-5 до 10-9 на ген. на ген, а не нуклеотид - поскольку дилеции, вставки и дупликации оценить иначе не получится... однако конкретной, а не любой возможной.

Окей. Средняя длина гена где-то порядка 1000 но. Таким образом, 10-5 - 10-9 на ген примерно соответсвует 10-8-10-12 на но. Возьмём  среднее этого интервала - 10-10, то есть, получается как раз примерно то же самое, что и в моих источниках 10-9 - 10-10. Как говорится, что и требовалось доказать.

По поводу эпигенетики - мы вообще то сейчас обсуждаем конкретную проблему - возможность поддержания генома организма, так сказать, "в идеальном состоянии" в течении сроков, на порядки более длительных, чем типичное среднее время жизни организма. В этом плане к эпигенетике можно отнести, пожалуй, разве что метилирование. Не знаю, существуют ли технологии определения фактов метилирования но уже сейчас, но в перспективе нескольких ближайших нескольких десятков лет, я думаю, они непременно появятся. 

[Nucleosome]

Как говорится, что и требовалось доказать.

а ведь я уточнил как в книге и было сказанно:

однако конкретной, а не любой возможной.

вы это и цитировали, а далее пишите:

Средняя длина гена где-то порядка 1000 но. Таким образом, 10-5 - 10-9 на ген примерно соответсвует 10-8-10-12 на но.

мутация любого из 1000 нуклеотидов не даст конкретную мутацию, а даст довольно широкий спект мутаций, многие из которых вообще не будут иметь фенотипа (хотя бы из-за вырожденности генетического кода, кроме того у любого гена есть вариабильность, то есть консенсус функциональных последовательностей). хотя, очень высокий верхний порог - один на 100 тыс - вызван как видно тем, что там фенотипы прсото с нерабочим конкретным геном - то есть это не одна мутация, а несколько, или даже много, но не 1000, порядка 100 не больше.

мы вообще то сейчас обсуждаем конкретную проблему - возможность поддержания генома организма, так сказать, "в идеальном состоянии"

и на это очень даже может оказывать влияние эпигенетика. вон к примеру тот опыт с линиями клонированных мышей (хотя статья очень короткая и не всё там ясно...)

Проблема же в том, что даже мыши стареют уже гораздо медленнее, и когда мы хотим на них исследовать одну мутацию, это стоит уже значительно дороже и нескольких лет ожидания.

с мышами конечно похуже - по 25 дней они не живут, а примерно в 30 раз больше. но с дрозофилами которые не часто живут более 100 дней всё куда лучше. и они в той работе их упоминают... кроме того, кривая смертности элегансов такова, что похоже на то, что у них есть некий механизм направленно их убивающий после 20 дня - никакой смертности ранее, а потом резкий обвал - у мух кривая всё-таки не выглядит так, и потмоу похоже, что они просто отключили этот механизм. кроме того, поскольку речь об инсулине не понятно что там у них с общим физиологическим ритмом... я не нашёл графиков насчёт их плодовитости, может пропустил конечно...

[Combinator]

мутация любого из 1000 нуклеотидов не даст конкретную мутацию, а даст довольно широкий спект мутаций, многие из которых вообще не будут иметь фенотипа (хотя бы из-за вырожденности генетического кода, кроме того у любого гена есть вариабильность, то есть консенсус функциональных последовательностей). хотя, очень высокий верхний порог - один на 100 тыс - вызван как видно тем, что там фенотипы прсото с нерабочим конкретным геном - то есть это не одна мутация, а несколько, или даже много, но не 1000, порядка 100 не больше.

Что-то я, честно говоря, не понял идею Ваших расуждений. Мутация есть мутация, неважно, нейтральная она или нет, при чём тут вообще рабочесть-нерабочесть гена?  Ну да ладно, будь по Вашему, пусть будет 100 а не 1000.  Для коррекции умножаем 10-10 на (1000/100)=10 и получаем 10-9, то бишь опять порядка 1-2 мутации на 1000 клонов типовой бактерии с геномом размером порядка 1-2 млн. но.

[Nucleosome]

Мутация есть мутация, неважно, нейтральная она или нет, при чём тут вообще рабочесть-нерабочесть гена?

а нам надо отчистить геном от чего? к тому же эти частоты мутаций были оценены именно по фенотипу, а если брать все возможные, то там будет частота не один на 100 тыс, а побольше

Для коррекции умножаем 10-10

один на десять миллиардов? да вы что!

то бишь опять порядка 1-2 мутации на 1000 клонов типовой бактерии с геномом размером порядка 1-2 млн. но.

мелковат геномчик... на самом пределе для свободно-живущих. на порядок увеличить тут, на порядок увеличить там - вот и выходит - один на десять... но всё же - причём тут весь подсчёт к теме?

[bob]

Ещё о молодильных яблочках для мышек:
http://www.aif.ru/health/life/1070954

[Combinator]

а нам надо отчистить геном от чего?

Вы меня испрашиваете? Так я не знаю, что Вы имеете в виду. Или у Вас есть какой-то собственный ответ?

к тому же эти частоты мутаций были оценены именно по фенотипу, а если брать все возможные, то там будет частота не один на 100 тыс, а побольше

Больше это конкретно сколько? И откуда у Вас неожиданно всплыла цифра "один на 100 тыс"?

один на десять миллиардов? да вы что!

Это по Вашим "сырым" источникам, которые я обработал, как смог.  По моей ссылке, например, для E.Coli приведено 5.4*10-10, то есть 5 на десять миллиародов. Как видите порядок величины тот же.

мелковат геномчик... на самом пределе для свободно-живущих. на порядок увеличить тут, на порядок увеличить там - вот и выходит - один на десять...

В таблице по ссылке максимальное число приведено для бактериофага M13 - 4.6 на тысячу копий.

но всё же - причём тут весь подсчёт к теме?

Хорошо, напомню, что в ответ на Ваши сомнения "не слишком ли много новых организмов будет выбиваться каждый раз из-за мутаций", я привёл свои данные по частоте мутаций у прокариот и эукариот (в среднем одна мутация на 1-10 миллиардов но), Вы стали их оспаривать, и понеслось... Ещё раз повторяю своё предложение, высказанное несколькими постами выше "Если Вы с этим согласны, на этом предлогаю дискуссию по данному конкретному вопросу свернуть.".

[Dem]

А если обновлять, организм химерными клетками(наполовину родственными)?

Можно и вообще неродственными, главное чтобы иммунная система их как свои опознавала.
Или сначала иммунную систему заменить.

такие агенты не могут нести аж целую хромосому. а только отдельные её куски. при этом, поскольку клеток много, то заразить их надо всех и очень большим количеством подобных вирусов, при этом сами "вирусы" должны размножаться, чтобы заразить все клетки, и при этом они тоже будут мутировать - как всегда. к тому же, надо ещё как-то "уговорить" их не заражать дальше - когда и так всё заражено, и встроить эти участки так, чтобы получился геном, а не свалки не пойми чего. в общем ничего не выйдет.

Да. сложно. Но можно менять ядро клетки сразу целиком, со всей начинкой.
Да, и необязательно заражать все клетки - обойдённые отомрут естественным порядком, а новые, делясь, займут их место.

Старение это не дефект эволюционного развития, а её логическое продолжение в виде акта смерти. Поэтому любые  действа, направленные на отрицание и предотвращение  данного факта - ересь.

Ересь - забывать про второе дерево в райском саду

[Nucleosome]

Больше это конкретно сколько?

порядка 10 раз. точно тут нельзя вообще сказать, потому что речь же не о конкретном гене или даже организме. нейтральные, или вообще не имеющие фенотипа мутации есть такое понятие. сто тысяч - это из той книги которую я вам давал. уже говорил об этом.

например, для E.Coli приведено 5.4*10-10, то есть 5 на десять миллиародов.

всё-таки это один на два (даже чуть поменьше) - 5,4 из каждых 10 млрд.

В таблице по ссылке максимальное число приведено для бактериофага M13 - 4.6 на тысячу копий.

следующий будет кто, прион? ну какие бактериофаги?

Вы стали их оспаривать, и понеслось...

да, и донеслись уже до бактериофагов... а начинали с человека.

Но можно менять ядро клетки сразу целиком, со всей начинкой.

а откуда ядра брать? ещё и свежие и в таком количестве?

Да, и необязательно заражать все клетки - обойдённые отомрут естественным порядком, а новые, делясь, займут их место.

так происходит при раке, но в нормально функционирующем организмы клетки делятся только по команде "сверху", так что старые придётся убить. в конце концов они же не вовсе "выбитые" как это бывает при пересадке костного мозга к примеру, а просто чуть хуже. а для организма этого не достаточно, он не популяция, где даже приемущество в 0,1% может дать результат.

[-Asket-]

я не нашёл графиков насчёт их плодовитости, может пропустил конечно...

На картинке выше, диаграмма под буквой B: Количество потомства и общее количество потомства за жизнь - для контроля, с мутациями в daf-2 и rsks-1, и с мутацией в двух генах сразу. Плодовитость снизилась, но размножаются они значительно дольше нормальных червей.

[Combinator]

сто тысяч - это из той книги которую я вам давал. уже говорил об этом.

В "той книге" приведены данные от 100 тыс. до 1 млрд. мутаций на ген. Мы же обсуждаем количество мутаций на но.

всё-таки это один на два (даже чуть поменьше) - 5,4 из каждых 10 млрд.

ОК. Медианная длина генома бактерий - порядка 2 млн. но, что даёт в среднем одну мутацию на каждые 2700 потомков типовой бактерии. Так?

следующий будет кто, прион?

Прионы тут вообще не в тему, ибо они "размножаются" отнюдь не копированием генома.

[Nucleosome]

Плодовитость снизилась, но размножаются они значительно дольше нормальных червей.

собственно в плодовитости и ответ на вопрос, хоть авторы такую трактовку и отрицают, но не понятно на каком основании (cтр 3) - хоть они и прекращают плодится не на 7, а на 13 день жизни, но суммарная плодовитость долгоживущих двойных мутантов более чем в двое ниже обычных особей, то есть скорее всего у них просто сбит общий уровень метаболизма...

Прионы тут вообще не в тему

а бактериофаги в тему? или даже бактрии? они многоклеточные у нас?

Мы же обсуждаем количество мутаций на но.

не знаю, я обсуждаю мутации вообще, от которых надо освободится

Медианная длина генома бактерий - порядка 2 млн. но, что даёт в среднем одну мутацию на каждые 2700 потомков типовой бактерии. Так?

что такое "типовая бактерия" у них может ещё и ГОСТ есть?
вот размер геномов прокариот:
http://www.genomesize.com/prokaryotes/table1/
за две тысячи вниз заходят так не столь уж многие, да и те паразиты или симбионты... дело это конечно меняет мало. речь о реальной частотете всех мутаций (какая разница освобождаться от неклеотидных замен или дилеций?)
вот наткнулся на эту статью:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1456792/
среди прочего там приводится уровень мутаций. мутагены там не упомянаются, уже посмотрел

[Combinator]

а бактериофаги в тему? или даже бактрии? они многоклеточные у нас?

Бактериофаги в тему, так как исходно речь шла о осуществляющих "починку"  ДНК вирусах.

не знаю, я обсуждаю мутации вообще, от которых надо освободится

Естественно, но чтобы друг друга понимать, нужно их всё же считать в одних и тех же единицах измерения, не так ли?

что такое "типовая бактерия" у них может ещё и ГОСТ есть?

Как ясно из текста сообщения, "типовая" в смысле длины её генома. Но можете увеличить это значение хоть в два, хоть три раза, речь идёт об оценках с точностью до порядка величины.

вот размер геномов прокариот:
http://www.genomesize.com/prokaryotes/table1/
за две тысячи вниз заходят так не столь уж многие, да и те паразиты или симбионты...

Это не так. Например, морская бактерия-фотосинтетик Pelagibacter ubique, которая считается самой распространённой бактерией на Земле, имеет геном длиной 1.3 миллиона но.

дело это конечно меняет мало. речь о реальной частотете всех мутаций (какая разница освобождаться от неклеотидных замен или дилеций?)

Абсолютно согласен, нет никакой разницы.

[Klapaucius]

Ещё о молодильных яблочках для мышек:
http://www.aif.ru/health/life/1070954

Стареньким мышкам вернули молодость и гиперактивность. Что же, посмотрим сколько они проживут. И если на людях будут опыты в наступающем году (наверное уже на очень старых и совсем больных), тоже.

[Combinator]

Стареньким мышкам вернули молодость и гиперактивность. Что же, посмотрим сколько они проживут. И если на людях будут опыты в наступающем году (наверное уже на очень старых и совсем больных), тоже.

Хотелось бы почитать первоисточник, а то журналисты, как это часто бывает, могли очень сильно всё преувеличить.

[-Asket-]

Об этом уже было здесь: https://astronomy.ru/forum/index.php/topic,27594.msg2692565.html#msg2692565
Добавил в конце заметки ссылку на статью из Cell.

[Combinator]

Об этом уже было здесь: https://astronomy.ru/forum/index.php/topic,27594.msg2692565.html#msg2692565
Добавил в конце заметки ссылку на статью из Cell.

ОК, огромное спасибо!

Всё это действительно выглядит достаточно заманчивым, и, главное, очень простым и дешёвым в практической реализации.  Главный вопрос в этой связи, является ли и у людей недостаток NAD основной причиной старческой деградации мышц.
   

[Klapaucius]

Об этом уже было здесь: https://astronomy.ru/forum/index.php/topic,27594.msg2692565.html#msg2692565
Добавил в конце заметки ссылку на статью из Cell.

ОК, огромное спасибо!

Аналогично, спасибо! Участники обсуждения последние несколько дней увлеклись не совсем понятными для меня вопросами, почти не следил. А тут в СМИ новость. Глянул сюда, наиболее свежее - новость из АиФ от boba. Раскрутить инфу (а потом источники) можно и оттуда, но у Вас (-Asket-а) не только первое ,но и (не, и там bob опередил, ответ #1617) наиболее адекватное изложение. Хотя краткость - сестра таланта.

Всё это действительно выглядит достаточно заманчивым, и, главное, очень простым и дешёвым в практической реализации.  Главный вопрос в этой связи, является ли и у людей недостаток NAD основной причиной старческой деградации мышц.

Насчёт мышц навряд ли. Скорее возможный способ кое-что подправить. Правда пока неясно, какой ценой. Новость-то довольно свежая. Может мышки сгорят как свечки, или каким-нибудь раком поголовно заболеют.