Старение человека, перспективы излечения старения

[-Asket-]

Кратко, по существу и НЕОПРОВЕРЖИМО - потому что соматические клетки делятся клонально, значит, рано или поздно накопят груз вредных мутаций. Это то, что неизбежно в принципе, не важно, действует ли вагон и маленькая тележка других механизмов старения.

Так на данном этапе эта проблема вообще мало актуальна, вопрос только в том, какое место занимает накопление мутаций, на фоне "других механизмов старения"? Есть подозрение, что весьма незначительное при современной продолжительности жизни, что и показали японцы.

[ВадимZero]

Кратко, по существу и НЕОПРОВЕРЖИМО - потому что соматические клетки делятся клонально, значит, рано или поздно накопят груз вредных мутаций. Это то, что неизбежно в принципе, не важно, действует ли вагон и маленькая тележка других механизмов старения.

Так на данном этапе эта проблема вообще мало актуальна, вопрос только в том, какое место занимает накопление мутаций, на фоне "других механизмов старения"? Есть подозрение, что весьма незначительное при современной продолжительности жизни, что и показали японцы.

Ну когда среднюю продолжительность жизни доведут до тысячи лет, тогда проблема станет актуальной.

[-Asket-]

Ну, до этого даже при самом удачном раскладе еще тысяча лет, как минимум

[истребитель крыс]

Старение не лечится принципиально. Кратко, по существу и НЕОПРОВЕРЖИМО - потому что соматические клетки делятся клонально, значит, рано или поздно накопят груз вредных мутаций. Это то, что неизбежно в принципе, не важно, действует ли вагон и маленькая тележка других механизмов старения.

Овечка Долли рано умерла, родившись уже со старыми клетками.

Другой вопрос - можно ли ПРОДЛИТЬ период жизни, где признаки старения не столь ярко проявляются. Да, можно. Но это - уже другой большой вопрос.

С мутациями борется иммунная система, а потом соматические клетки все равно сами отмирают.
Долли потому быстро погибла, что у нее стволовые клетки неполноценные были, с неполной длиной теломерной части

[истребитель крыс]

Если клонируются соматические клетки, тогда стволовые клетки получаются совсем не полноценными, с очень короткими теломеразными участками, соответственно они не могут усиленно размножаться, а соматические клетки должны иметь укороченный срок жизни.
Для мелких животных это может и не критично, а вот для крупных должно быть весьма критично!
Потом в соматических клетках многие ненужные гены обычно заблокированы, чтоб клонировать организм с помощью соматической клетки, надо сначала многие гены разблокировать, любопытно, каким механизмом этого добиваются?!

[arduan]

Настораживают выводы - винные продукты

У..а может на троих ?  http://compulenta.computerra.ru/chelovek/biologiya/10010643/

[Nucleosome]

При достижении человеком определённого критического возраста (например, 40 лет) он начинает периодически инфецироваться вирусоподобными агентами, содержащими фрагменты его исходной ДНК (каждый фрагмент может соответствовать, например, одной хромосоме).

такие агенты не могут нести аж целую хромосому. а только отдельные её куски. при этом, поскольку клеток много, то заразить их надо всех и очень большим количеством подобных вирусов, при этом сами "вирусы" должны размножаться, чтобы заразить все клетки, и при этом они тоже будут мутировать - как всегда. к тому же, надо ещё как-то "уговорить" их не заражать дальше - когда и так всё заражено, и встроить эти участки так, чтобы получился геном, а не свалки не пойми чего. в общем ничего не выйдет.

Клоны без границ

интересная работа, но есть два момента, которые должны быть указанны в оригенале (а он платный...) - первый это от какого возраста мышей они брали соматические клетки - и это явно не два года, поскольку они не вели эксперимент в течении 50 лет, второе - это не отбирали ли они эти клетки предварительно выращивая их в культуре к примеру?

С мутациями борется иммунная система, а потом соматические клетки все равно сами отмирают.

они старет потому что в них накапливаются мутации, сбивающие их нормлаьные функции. имунная система против мутаций весьма малоэффективна. репарационная - да, но именно её ошибки - и регестрируются как мутации

[-Asket-]

Вот эта статья бесплатно: Successful Serial Recloning in the Mouse over Multiple Generations

[Nucleosome]

спасибо. пишут, что брали в первом поколении брали клетки от трёхмесячной мыши. про остальные не вижу, видимо столько же - ведь это примерно время взросления мыши. кроме того, эффективность клонирования только в одном случае была 20%, а чаще порядка 10%, нередко - около 5%... среди гибнущих эмбрионов наверняка были и те, которые несли много мутаций.

[-Asket-]

Так большей эффективности еще вообще достичь не удавалось и при меньшем числе поколений. А у них при этом она оставалась примерно на одном уровне и для первого поколения клонов и для последних.

[Combinator]

такие агенты не могут нести аж целую хромосому. а только отдельные её куски. при этом, поскольку клеток много, то заразить их надо всех и очень большим количеством подобных вирусов, при этом сами "вирусы" должны размножаться, чтобы заразить все клетки, и при этом они тоже будут мутировать - как всегда. к тому же, надо ещё как-то "уговорить" их не заражать дальше - когда и так всё заражено, и встроить эти участки так, чтобы получился геном, а не свалки не пойми чего. в общем ничего не выйдет.

Всё вышеперечисленное это чисто технические, а не принципиальные проблемы. Нет абсолютно никаких физических законов, запрещающих если не полностью остановить, то по крайней мере замедлить скорость мутирования геномов самотических клеток на многие порядки величины. Кстати, первые опыты по устранению врождённых генетических дефектов уже проводятся. Вот, например, статья про то, как мышам с помощью вирусоподобных агентов вернули нормальное цветное зрение: http://www.nature.com/mt/journal/v18/n12/full/mt2010149a.html

Кроме того, в качестве "вирусоподобных агентов" в конечном может теоретически выступать и множество нанороботов, которыми можно управлять извне. Даже если они сами тоже будут мутировать ничто с теоретической точки зрения не мешает им периодически проверять контрольную сумму фрагмента генома, который они кодируют, и либо корректировать информацию в нём (так поступают все современные микросхемы компьютерной памяти), либо, на худой конец, самоликвидироваться. 

P.S.
Кстати, геном митохондрий существует уже сотни миллионов лет и что-то не деградирует несмотря на отсутствие полового процесса.

[Nucleosome]

Всё вышеперечисленное это чисто технические, а не принципиальные проблемы.

безусловно. но они просто чудовищны тут.

Нет абсолютно никаких физических законов, запрещающих если не полностью остановить, то по крайней мере замедлить скорость скорость мутирования геномов самотических клеток на многие порядки величины.

да конечно нет. более того, секвои же живут тащами лет (правдв в случае с растениями, а точнее деревьями, это скорее не индивидуум, а популяция клонов, которые отмирают быстрее), трудность тут в том, что устранять дефекты - очень энергозатратно если речь о такой точности. и куда набивать всё то необходимое для этого количество белков, какими будут черезвычайно усиленны механихмы репарациями тоже надо решить. и откуда брать энергию тоже. кроме того, надо как-то очень точно читать весь геном. ошибки секвенирования даже отдельных генов - вещь не такая уж редкая, а тут целый геном. и сравнивать надо будет постоянно, а там тоже есть шанс на ошибку, и с этим тоже надо бороться...

Кроме того, в качестве "вирусоподобные агенты" в конечном может теоретически выступать и множество нанороботов, которыми можно управлять извне.

это уже фантазии...

Кстати, геном митохондрий существует уже сотни миллионов лет и что-то не деградирует несмотря на отсутствие полового процесса.

кстати, чтобы совсем не было не уверен. а во-вторых, наблюдаемый нами это результат деградации, притом очень глубокой - там пара десятков генов и 14 тыс нуклеотидов. ну у млекопитающих, но у остальных животных цифры близкие. то есть одна мутация на тысячи делений, если не больше, а не то что у нас - десятки на каждое...

Даже если они сами тоже будут мутировать ничто с теоретической точки зрения не мешает им периодически проверять контрольную сумму фрагмента генома, который они кодируют, и либо корректировать информацию в нём (так поступают все современные микросхемы компьютерной памяти), либо, на худой конец, самоликвидироваться. 

опять же - в принципе не мешает. но это всё усложняет их структуру и делает всёю операцию более затратной. да и сама это процедура тоже имеет сбои. в итоге у нас будет какой-то клубок нанороботов (о сути которых остаётся сейчас только догадываться), подключённый к атомной станции, которые не будет способен ни на что кроме как не стареть. ну и нужная ли такая вечная (ну почти) молодость?

[Дрюн]

Старение это не дефект эволюционного развития, а её логическое продолжение в виде акта смерти. Поэтому любые  действа, направленные на отрицание и предотвращение  данного факта - ересь.

[Combinator]

безусловно. но они просто чудовищны тут.

Наверное, во времена средневековья технические трудности, которые нужно было преодолеть, что бы иметь возможность разговаривать с человеком, находящимся за тысячи километров или, например, производить за секунду миллионы арифметических операций тоже казались чудовищными...

кстати, чтобы совсем не было не уверен. а во-вторых, наблюдаемый нами это результат деградации, притом очень глубокой - там пара десятков генов и 14 тыс нуклеотидов. ну у млекопитающих, но у остальных животных цифры близкие. то есть одна мутация на тысячи делений, если не больше, а не то что у нас - десятки на каждое...

Есть организмы с мДНК содержащей около сотни генов, что уже сравнимо с числом генов у некоторых бактерий, ведущих паразитический образ жизни. Есть организмы, у которых длина мДНК достигает 25 млн. но. Кроме того, например, ДНК хлоропластов может содержать до 120 генов. Так что, не всё тут так просто, перенос части генов в ядро это, отчасти, просто вопрос удобства и энергосбережения. Очевидно, предел на максимальное количество информации, которое может нести геном организмов, не имеющих возможности исправления мутаций по механизму, предоставляемому половым процессом, ниже, чем для имеющих такую возможность, тем не менее, не превышая этого предела они могут вполне себя благополучно существовать сотни миллионов, а может и миллиарды лет.
 

опять же - в принципе не мешает. но это всё усложняет их структуру и делает всёю операцию более затратной. да и сама это процедура тоже имеет сбои. в итоге у нас будет какой-то клубок нанороботов (о сути которых остаётся сейчас только догадываться), подключённый к атомной станции, которые не будет способен ни на что кроме как не стареть. ну и нужная ли такая вечная (ну почти) молодость?

Ну я же и не обсуждаю морально-философские аспекты, нужна ли нам (почти) вечная молодость, или нет. Речь о чисто технологической возможности, причём, не завтра, а в отдалённом будущем.

[Nucleosome]

Наверное, во времена средневековья технические трудности, которые нужно было преодолеть, что бы иметь возможность разговаривать с человеком, находящимся за тысячи километров или, например, производить за секунду миллионы арифметических операций тоже казались чудовищными...

это не аргумент. трудности тут вызванны не несовершенством нашей техники, а слишком растущими затратами при повышении и без того хорошей точности

Есть организмы с мДНК содержащей около сотни генов

это всё равно очень мало

Есть организмы, у которых длина мДНК достигает 25 млн.

так у этих митохондрии тоже могут иметь какую-никакую конъюгацию, кстати, не уверен что у животных не имеют вовсе.

тем не менее, не превышая этого предела они могут вполне себя благополучно существовать сотни миллионов, а может и миллиарды лет.

время тут не имеет никакого значения - оно всегда велико. важно тут - не слишком ли много новых организмов будет выбиваться каждый раз из-за мутаций.

Ну я же и не обсуждаю морально-философские аспекты

и я тоже. я имел в виду, что количество возникающих тут проблем слишком велико в сравнении с решаемыми, скажем так - в обозримой перспективе...

[Combinator]

это не аргумент. трудности тут вызванны не несовершенством нашей техники, а слишком растущими затратами при повышении и без того хорошей точности

А какие проблемы с точностью? Ведь вирусный агент для нас лишь временный посредник для перезаписи информации с внешнего носителя. А на нём (скажем, на винчестере или в облаке) она теоретически может без единой ошибки храниться миллиарды лет.

это всё равно очень мало

Во-первых, мало для чего?
Во-вторых, есть ведь и очень объёмные вирусные геномы. Скажем, геном вируса "Пандора" содержит около 2500 генов.

так у этих митохондрии тоже могут иметь какую-никакую конъюгацию, кстати, не уверен что у животных не имеют вовсе.

Я бы всё же предпочёл вести обсуждение в рамках установленных научных фактов, а не предположений. Если имеются данные относительно конъюгации митохондрий, позволяющей им обмениваться фрагментами своих геномов, хотелось бы ссылку.

твремя тут не имеет никакого значения - оно всегда велико. важно тут - не слишком ли много новых организмов будет выбиваться каждый раз из-за мутаций.

Насколько я знаю, точность репликации ДНК (с учётом всех систем репарации и контроля) состаляет величину порядка одной ошибки на 10^9-10^10 но. Длина типичной бактериальной ДНК порядка 10^6-10^7 но. В чём вы видите проблему, если в среднем в одном из тысячи организмов будет наблюдаться мутация одного но?

[Nucleosome]

Насколько я знаю, точность репликации ДНК (с учётом всех систем репарации и контроля) состаляет величину порядка одной ошибки на 10^9-10^10

понятно что с учётом, но - мутации бывают и между делениями. кроме того, насколько я понял эти оценки даются на основании эффективности каждого механизма в отдельности, то есть дают верхний передел точности, на деле там есть проблемы в виде обозначения старой и новой цепи - в чём тоже могут быть ошибки, и система хоть и исправит, но на ошибочный, также явно, но ещё не известно как, на точность вличет укладка хроматина, кроме того, мутации возникают и между делениями - когда один нуклеотид превращается в другой - то есть, что в итоге заметно повышает частоту мутаций, поскольку один и тот же неклеотид надо проходить по нескольку раз. и поэтому будет не:

в среднем в одном из тысячи организмов будет наблюдаться мутация одного но

а заметно больше. кроме того, причём тут бактерии? их геном - явно результат редуции всего того, что "не особо надо", в отличае от нашего и эволюционировать им надо порой очень быстро, впрочем другим тоже - но проблема поддержания генетического здоровья стоит уже острее.

Во-первых, мало для чего?

мало для свободноживушего организма, и для точности копирования

Если имеются данные относительно конъюгации митохондрий, позволяющей им обмениваться фрагментами своих геномов, хотелось бы ссылку.

вот мне тоже хотелось бы. я искал, но пока не нахожу. кроме того, я не сказал, что есть, а только, что может быть.

[-Asket-]

Рекордное увеличение продолжительности жизни
Новое исследование на круглых червях Caenorhabditis elegans, проведенное специалистами института изучения долголетия им. Бака, работающими под руководством доктора Панкаджа Капахи (Pankaj Kapahi), продемонстрировало возможность пятикратного увеличения продолжительности жизни путем комбинирования двух мутаций.
Одна из использованных в работе мутаций – мутация гена Daf-2, кодирующего рецептор к инсулиноподобному фактору роста-1 – ингибирует активность ключевых молекул опосредуемого инсулином сигнального механизма, а вторая – мутация гена RSKS-1 – ингибирует сигнальный механизм, опосредуемый белком мишенью рапамицина (TOR). По словам доктора Капахи, ингибирующие мутации RSKS-1 обычно приводят к увеличению продолжительности жизни нематод на 30%, тогда как многие мутации Daf-2 удваивают ее.
Авторы ожидали, что суммирование эффектов таких мутаций увеличит продолжительность жизни червей на 130%, однако наблюдаемый синергичный эффект превзошел все ожидания. Комбинация двух мутаций запустила положительную петлю обратной связи в клетках так называемой зародышевой линии, к которым относятся все репродуктивные клетки организма, начиная от первичных половых клеток и заканчивая гаметами (зрелыми половыми клетками). Результатом этого было пятикратное увеличение продолжительности жизни, что в пересчете на человеческий возраст соответствует примерно 400-500 годам.
Исследователи предполагают, что аналог открытого ими механизма может иметь место и в организме млекопитающих и считают, что следующим этапом работы должны быть эксперименты на мышах. Идея заключается в том, чтобы воздействовать ингибирующим TOR-механизм препаратом рапамицином на мышей с инактивированным с помощью генетических методов сигнальным механизмом, опосредуемым инсулином.
Капахи считает, что полученные данные указывают на возможность использования комбинированных подходов к борьбе со старением. Эта стратегия уже оправдала себя в лечении рака и ВИЧ. Раньше исследователи, занимавшиеся изучением рака, искали мутации в отдельных генах, однако впоследствии стало очевидно, что прогрессия заболевания обусловлена различными мутациями в множестве генов. Скорее всего, в основе процесса старения лежит аналогичный механизм. Данное исследование может помочь разобраться в том, почему специалисты не могут идентифицировать отдельные гены, ответственные за продолжительность жизни людей-долгожителей. Скорее всего, эти люди обязаны своей исключительной продолжительностью жизни взаимодействию между генами.

Статья Di Chen et al. Germline Signaling Mediates the Synergistically Prolonged Longevity by Double Mutations in daf-2 and rsks-1 in C. elegans в журнале Cell Reports.

[Combinator]

а заметно больше.

У меня данные, например, вот из этой статьи: http://elementy.ru/lib/430413
А каковы Ваши источники?

кроме того, причём тут бактерии? их геном - явно результат редуции всего того, что "не особо надо", в отличае от нашего и эволюционировать им надо порой очень быстро, впрочем другим тоже - но проблема поддержания генетического здоровья стоит уже острее.

Я защищаю тезис то том, что возможно практически бесконечно долгое существование организмов, не практикующих полового размножения. Мы же, как известно, размножаемся половым путём.

мало для свободноживушего организма

Да, конечно, но вопрос же стоит о принципе, а не о частностях. Я лично не вижу механизма вырождения при указанных выше уровнях ошибок копирования. Вот если бы матожидание числа ошибок в клоне было, скажем, на уровне 1 ошибка на одну копию, тогда совсем другое дело...

[Nucleosome]

А каковы Ваши источники?

почтайте о том, что такое горячие пятна, как обознаается старая и новая цепи и т. д.

Я защищаю тезис то том, что возможно практически бесконечно долгое существование организмов, не практикующих полового размножения.

в принципе да. я и сам долго был уверен, что половое размножение нужно не для этого, а только ради перемешивания признаков в популяции, пока ЛУКА не объяснил тут в чём дело (где это было я уже не помню...), то есть, в итоге вопрос сводится к тому, какой объём информации в геноме возможно таким образом удержать. то есть для мелких геномов и низкой частоте мутирования (она ведь может и различаться) - это в самом деле только механизм рекомбинации признаков, а мутации они могут без проблемм вынести и так, но мы вроде обсуждаем это в рамках проблемы старения, и не совсем не бактерий, ведь так? а для многоклеточных (собственно для которых и есть вопрос старения) минимум близок к ста млн пар нуклеотидов... и тут уж без рекомбинации делается проблематично. в статьях, где уповают на мутации в митохондрия авторы как будто забывают, что в ядерном геноме они тоже происходят. просто их там труднее вычеслить в силу неспоставимой разницы в размерах для подавляющей части животных (если не всех, но мало ли)...

Рекордное увеличение продолжительности жизни

хорошо. а как это сказалось на жизни червей? может они стали дохлыми с вялым метаболизмом? кроме того, эти черви вообще плохой пример для изучения старения поскольку у них клетки во взрослом состоянии не обновляются, и их количество строго определённо.